近期，在ASCO 2025的舞台上，T细胞衔接器（T-cell engagers, TCEs）再次成为全球焦点。血液瘤、实体瘤、自身免疫 —— 多条赛道同时升温，预示着TCE疗法正迎来前所未有的「多极爆发」。

多家企业发布了重磅数据，AstraZeneca展示了其CD8导向型三特异TCE AZD5492，通过优先招募CD8⁺ T细胞策略，有望降低细胞因子综合征（CRS）风险^［1］；而泽璟制药针对小细胞肺癌（SCLC）的DLL3三特异TCE ZG006也在Ⅱ期扩展研究中首次披露临床信号^［2］。与此同时，Boehringer Ingelheim与CDR Life在 11 月达成全球许可协议，合作开发三特异抗体CDR111，用于治疗自身免疫性疾病，进一步拓展了TCE从肿瘤向炎症免疫的应用边界^［3］。

这些数据共同标志着：TCE正从血液瘤走向实体瘤以及自身免疫适应症的关键转折点。

图1. 三特异性 TCE（CD3 × 肿瘤抗原 × 共刺激臂）结构示意^［4］

TCE赛道全面加速

从「双抗」到「多抗」，TCE的演进速度正在刷新行业想象。过去两年，全球近百项 TCE 相关临床项目相继启动。

进入 2025 年，各大药企在 TCE 领域的布局明显提速。AbbVie继续押注多特异抗体平台，在今年的 AACR 上展示了首个CD20×CD3×CD28三特异构型的临床前成果，强调通过加入CD28共刺激信号提高效能、降低T细胞耗竭的策略^［5］。Johnson & Johnson和Regeneron也相继公布多特异 TCE 管线的扩展计划，前者在多发性骨髓瘤领域强化BCMA×CD3与CD38×CD3双通路策略，后者则利用自研的Veloci-T平台探索 四特异 TCE 原型，以应对实体瘤抗原异质性问题^［5］。

与此同时，国内药企与全球创新生物技术公司也在同步加速。齐鲁制药的QL615成为业内首批进入临床的「三特异 TCE」之一，整合CD28共刺激信号以提升实体瘤杀伤效率^［6］。Enara Bio也在 2025 年发布ENA101项目进展，首次将 TCE 靶向“暗抗原（dark antigen）”的概念推进至IND阶段，拓宽了免疫识别的疆界^［7］。

总体来看，TCE正从血液瘤这一传统阵地，向实体瘤、自身免疫乃至病毒性疾病等更广领域延伸。多特异结构的加入，不仅为研发者提供了更多调控 T 细胞反应的维度，也使得药物在疗效与安全之间的“平衡点”更加可控。

TCE的核心逻辑

与传统双特异 TCE 相比，TCE三抗（trispecific TCE）代表着免疫工程设计的又一次飞跃。它不再仅依赖“CD3 × 单靶抗原”的桥接结构，而是通过第三臂（third arm） 引入新的功能模块——可以是第二个肿瘤抗原（如BCMA + CD38），也可以是 T 细胞共刺激信号（如CD28或4-1BB），从而在“识别–激活–持续”三步反应中实现更高的精准度与可控性^［7］在机制上，三特异TCE的一端结合T细胞受体复合物（通常为CD3），另一端或两端识别肿瘤抗原，并通过额外的共刺激臂同时增强T细胞活化、延长效应持续时间并防止功能衰竭。这种多臂协同的结构可在抗原异质性环境下维持持续免疫攻击，同时减少过度激活导致的 CRS 风险。在血液瘤中，这一机制已经展现出临床潜力：例如ISB 2001（BCMA × CD38 × CD3） 在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中取得 79% 的总体缓解率（ORR）^［8］。如今，研究者正将三特异TCE的设计理念进一步拓展至实体瘤与自身免疫疾病领域，然而，挑战依然存在——CRS、神经毒性、 T细胞耗竭以及实体瘤中T细胞浸润不足仍是临床开发的“必答题”。

图2. 来自 Biochemistry K.H.U 的三特异抗体结构示意

在这一波多特异TCE浪潮中，模型平台的重要性愈发凸显。从候选筛选到安全评估，每一个关键节点，都需要可信的体内验证体系支撑。百奥赛图凭借自主研发的靶点人源化模型与功能评估平台，为全球TCE研发提供了强有力的工具支持。帮助研发团队评估激活阈值、细胞毒性与CRS风险。

B-hCD3EDG/hEPCAM Mice

Solitomab在B-hCD3EDG/hEPCAM小鼠体内的药效评价

抗人CD3/EPCAM双特异性抗体（Solitomab类似物）在 B-hCD3EDG/hEPCAM 小鼠中的抗肿瘤活性。将B-hEPCAM MC38小鼠结肠癌细胞皮下接种于纯合B-hCD3EDG/hEPCAM小鼠（雄性，9 周龄，n = 6）。当肿瘤体积约达 100 mm³ 时，对小鼠进行分组，并静脉注射抗人CD3/EPCAM双特异性抗体（如图所示）。(A) 抗人CD3/EPCAM双特异性抗体可抑制 B-hEPCAM MC38 肿瘤在B-hCD3EDG/hEPCAM小鼠中的生长。(B) 治疗期间体重变化。数值以平均值 ± 标准误（SEM）表示。

B-hCD3EDG/hCD20 Mice

Glofitamab在B-hCD3EDG/hCD20小鼠体内的药效评价

抗人CD3/CD20双特异性抗体（Glofitamab市售）在B-hCD3EDG/hCD20小鼠中的抗肿瘤活性。将B-hCD20 MC38小鼠结肠癌细胞皮下接种于纯合B-hCD3EDG/hCD20小鼠（雌性，9 周龄，n = 6）。当肿瘤体积约达 100 mm³ 时，对小鼠进行分组，并静脉注射抗人CD3/CD20双特异性抗体（如图所示）。(A) 抗人 CD3/CD20 双特异性抗体可抑制B-hCD20 MC38肿瘤在B-hCD3EDG/hCD20小鼠中的生长。(B) 治疗期间体重变化。数值以 平均值 ± 标准误 (SEM) 表示。

(C)抗CD3/CD20双特异性抗体 Glofitamab 可清除携带 B-hCD20 MC38 肿瘤的B-hCD3EDG/hCD20小鼠外周血中的 B 细胞。于分组后第 0、7、14、21 和 26 天采集血液样本。通过流式细胞术检测mCD45⁺细胞、B细胞（mCD19⁺）及T细胞（mTCRβ⁺）的数量和比例。结果显示，Glofitamab可有效清除B细胞，并诱导B-hCD3EDG/hCD20小鼠的T细胞死亡。数值以平均值±标准误（SEM）表示。

(D) 实验结束，收集脾脏细胞，并通过流式细胞术检测mCD45⁺细胞中B细胞（mCD19⁺）和T细胞（mTCRβ⁺）的比例。结果显示，Glofitamab可有效诱导T细胞死亡，但未能清除B-hCD3EDG/hCD20小鼠的B细胞。数值以平均值 ± 标准误（SEM）表示。显著性差异采用常规单因素方差分析（Ordinary one-way ANOVA）计算：*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。

(F) 抗CD3/CD20双特异性抗体在携带B-hCD20 MC38肿瘤的B-hCD3EDG/hCD20小鼠中诱导细胞因子释放。于首次给药后4、12、24小时采集血液样本。数值以平均值±标准误（SEM）表示。显著性差异采用双因素方差分析（two-way ANOVA）检验：*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。

百奥赛图部分TCE相关人源化小鼠模型

参考资料

［1］Hematology Advisor. Novel CD8-Directed Trispecific T-Cell Engager AZD5492 May Reduce Toxicity in Large B-Cell Lymphoma. Hematology Advisor. 2025. Available from:

https://www.hematologyadvisor.com/news/lymphoma-dlbcl-toxicity-novel-tri-specific-tcell-engager/

［2］American Society of Clinical Oncology (ASCO). ISB 2001 (BCMA × CD38 × CD3) in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (TRIgnite-1 Study). J Clin Oncol. 2025;43(Suppl 16). Available from: https://iginnovate.b-cdn.net/igi_pdfs/publications/ASCO%202025-%20Oral%20Presentation%20Final%202.pdf

［3］Business Wire. Boehringer Ingelheim and CDR Life Expand Collaboration Efforts with Global Licensing Agreement for CDR111, an Antibody-Based Trispecific Modulator for Autoimmune Diseases. Business Wire. November 4, 2025. Available from: https://www.businesswire.com/news/home/20251104115074/en/

［4］Callaway E. Antibody therapies go three-pronged to fight cancer.Nature. 2019;576(7785):S10–S11. doi:10.1038/d41586-019-03495-3

［5］BusinessWire. Boehringer Ingelheim and CDR Life Expand Collaboration Efforts with Global Licensing Agreement for CDR111, an Antibody-Based Trispecific Modulator for Autoimmune Diseases. BusinessWire News Release. November 4, 2025. Available from: https://www.businesswire.com/news/home/20251104115074/en/

［6］ASCO Abstract #8007. Phase II Expansion Study of ZG006 (DLL3 × CD3 Trispecific T-Cell Engager) in Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer (ES-SCLC). J Clin Oncol. 2025;43(Suppl 16). Available from: https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.8007

［7］Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. Announcement on Clinical Trial Approval of Trispecific T-Cell Engager QL615. National Medical Products Administration (NMPA), Center for Drug Evaluation (CDE) Bulletin. March 2025. Available from: https://www.qilu-pharma.com/news/2025QL615.html

［8］GlobeNewswire. Enara Bio’s DARKFOX Discovery Propels ENA101, the First-Ever Bispecific T-Cell Engager Targeting a Cancer-Specific Dark Antigen, into IND-Enabling Studies. GlobeNewswire Press Release. November 4, 2025. Available from: https://www.globenewswire.com/news-release/2025/11/04/3180455/0/en/