颇具潜力的多效抗肿瘤细胞因子IL-15
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颇具潜力的多效抗肿瘤细胞因子IL-15
发布者： 发布时间：2022-09-13
IL-15的由来
1994年，美国西雅图大学的Grabstein等在检测猿肾上皮细胞系CV-1/EBNA培养上清液时发现了一种神奇的细胞因子，它能够刺激和维持T、B和NK细胞免疫反应，并介导这些细胞的增殖和存活。它就是白细胞介素15（interleukin-15，IL-15）。IL-15还能够特异性激活、维持和扩增CD8+记忆性T细胞，而不激活调节性T淋巴细胞。
IL-15是一种T细胞生长因子，主要由单核细胞和巨噬细胞分泌产生，其mRNA在人体中的多种细胞和组织均有表达，如心、肺、肾、肌肉以及胎盘等。IL-15在粘附性外周血单核细胞、成纤维细胞和上皮细胞中表达最为丰富。IL-15基因定位于人染色体4q31上，由9个外显子和8个内含子组成，其中4个外显子(第5外显子到第8个外显子)编码成熟蛋白，分子量约14-15kDa。
IL-15生物学功能
IL-15与IL-2具有类似的生物学功能。IL-15通过与IL-2共用γc受体亚单位，从而刺激T细胞的活化与增殖。IL-15抗肿瘤的特性源于其对CD8+效应T细胞的刺激活性，同时IL-15可活化NK细胞、NKT细胞和γδT细胞，并且能诱导B淋巴细胞增殖和分化，以及增加免疫球蛋白分泌。
IL-15的信号通路主要机制如下：IL-15与细胞膜上的IL-15Rα亚基结合后，IL-15驻留在细胞表面，与附近的效应NK细胞或T细胞表面的IL-2R/IL-15Rβ-γc形成免疫突触，激活JAK1/JAK3和STAT3/STAT5途径、Syk激酶和磷脂酶C(PLC）γ、Lck激酶和Shc，导致PI3K/Akt和Ras/Raf/MAPK信号级联的激活。这些途径将导致Bcl2、Myc和Fos/Jun和NFkB激活的后续表达[1，2]。
IL-15在NK细胞发挥重要作用
诸多临床研究结果显示，IL-15具有促进NK细胞增殖和增强NK细胞杀伤功能的作用。IL-15是编码白介素蛋白家族的多效细胞因子，在先天和适应性细胞稳态以及外周免疫功能中发挥着重要作用。IL-15是重要的促炎因子，IL15对人外周血NK细胞内TNFα的表达具有促进作用，同时也是NK细胞发育所必需的细胞因子。在造血干细胞培养领域，重组人IL-15能促进人脐血CD34+造血干细胞定向分化为NK细胞，这将有助于通用现货型的脐血NK细胞药物的开发，为许多晚期肿瘤病人的临床治疗带去帮助。
IL-15对比IL-2在肿瘤治疗方面具有以下优势：
1、不会引起活化T细胞的凋亡，能够为维持记忆性T细胞的存活和稳态增殖；
2、不会扩增Treg细胞；
3、IL-15对血管内皮细胞没有作用，故而不会诱发系统性毒副作用。
IL-15和IL-2功能比较
虽然在当下大多数科研实验中，IL-15常与IL-2联合使用于T细胞或NK细胞体外扩增培养。然而，凭借上述独特优势，IL-15比IL-2更具肿瘤免疫治疗的临床应用潜力。
相关研究（一）
2021年，中国科学院生物物理研究所感染与免疫重点实验室彭华教授和德克萨斯州西南医学中心傅阳心教授课题组联合在《Cell Research》期刊上发表了以“Tumor-conditional IL-15 pro-cytokine reactivates anti-tumor immunity with limited toxicity”为题的研究论文[3]。
该项研究结果表明，Pro-IL-15通过阻断对外周NK细胞和T细胞的激活扩增，而降低全身毒性，但保留有效的抗肿瘤能力。Pro-IL-15治疗显著增加肿瘤组织内的干细胞样TCF1+Tim-3-CD8+ T细胞，并有助于克服免疫检查点阻断（ICB）的耐受。此外，在TUBO这类免疫细胞浸润少的“冷”肿瘤模型中，pro-IL-15联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗，产生抗肿瘤协同治疗效果，表明pro-IL-15有助于克服靶向治疗耐药性。这些结果表明了pro-IL-15有助于克服治疗过程中的耐药现象，同时避免严重细胞毒性活动的产生。
相关研究（二）
2018年，韩国庆北大学Byeong-Cheol Ahn教授团队在《Biomaterials》杂志上在线发表了标题为“Enhancement of antitumor potency of extracellular vesicles derived from natural killer cells by IL-15 priming”的研究论文[4]。
Byeong-Cheol Ahn团队对比了培养上清中含有IL-15的NK细胞来源的胞外囊泡（NK-EVsIL-15）和不含有IL-15的NK细胞来源的胞外囊泡（NK-EVs）。研究结果表明，与NK-EVs相比， IL-15预处理过的NK-EVsIL-15富含更多的NK细胞杀伤效应相关的因子，对多种人肿瘤细胞系的杀伤效果更好，对体内恶性胶质瘤模型的治疗效果显著增强。
IL-15相关药物研究
2022年8月18日，国家药监局CDE官网显示：奥赛康生物的白介素-15获得临床试验默示许可，适应症为晚期恶性实体瘤。这款获批的ASKG315是奥赛康生物海外子公司Askgen自主研发的一种重组人白介素-15前药-Fc融合蛋白，是细胞因子前药技术平台SmartKine孵化的首个细胞因子类药物。其临床应用的原理是：在正常的系统循环中，ASKG315以完整的前药形式存在，可以避免系统水平的“cytokine sink”，并且可在肿瘤微环境中被定点激活，从而刺激NK细胞和效应T细胞的扩增和激活，提高药物疗效的同时可显著降低系统毒性。
在IL-15药物的开发中，已经有多个企业参与布局，如恒瑞医药（SHR-1501）、博际生物（BJ-001），Bioniz Therapeutics（BNZ-1）、SOTIO的SOT101、HCW的HCW9201（IL-12/15-18三联激动剂）以及最近递交上市申请的ImmunityBio（N-803）等。
图源：BiG生物创新社
在IL-15分子设计上，ImmunityBio、恒瑞以及博际生物三家的基本设计思路趋于一致，主要通过Fc延长半衰期及通过IL15-IL15Rα复合物解决生物活性低的问题。Synthorx利用其独有的单点PEG修饰技术开发具有差异化的调控作用的IL-15分子。HCW则基于其TOBI™（Tissue factor-Based fusion）平台开发了一种IL-12/15/18的三联激动剂（HCW9201）。
总而言之，IL-15已作为一种免疫调控的关键性分子受到了广大研究者的重视，尤其是其载体针对肿瘤免疫治疗逐渐显示了一定的抗肿瘤效果。然而，鉴于IL-15基因表达和调控特点等诸多原因（半衰期太短等），单纯地应用IL-15作为免疫治疗策略的关键分子，其作用可能十分有限，而IL-15前体药物的开发在肿瘤的免疫治疗领域可能更具应用前景。
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参考文献：
[1] Mishra A, Sullivan L, Caligiuri M A, et al. Molecular pathways: interleukin-15 signaling in health and in cancer.[J]. Clinical Cancer Research, 2014, 20(8): 2044-2050.
[2] Jakobisiak M, Golab J, Lasek W, et al. Interleukin 15 as a promising candidate for tumor immunotherapy[J]. Cytokine & Growth Factor Reviews, 2011, 22(2): 99-108.
[3]Guo, J., Liang, Y., Xue, D. et al. Tumor-conditional IL-15 pro-cytokinereactivates anti-tumor immunity with limited toxicity. Cell Res (2021).
[4]Liya Zhu,Senthilkumar Kalimuthu,et al,Enhancement of antitumor potency of extracellular vesicles derived from natural killer cells by IL-15 priming, biomaterials,2018.10.034.
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