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2000年，美国华盛顿大学的Parrish-Novak等人在构建一个具有预测信号肽和两性分子螺旋的表达序列时，发现了一段编码Ⅰ类细胞因子受体的cDNA序列, 并将其编码的蛋白质命名为白介素21受体(Interleukine 21 receptor, IL-21R), 随后从活化的人CD3+ T细胞中成功克隆出白介素21(Interleukine 21, IL-21)基因[1，2]。
IL-21是常见的细胞因子受体γ链家族成员，是一种四α螺旋束Ⅰ型的细胞因子。人IL-21基因定位于4q26-27，编码162个氨基酸组成的Il-21多肽前体。IL-21的成熟蛋白为133个氨基酸（相对分子质量约为15000 Da）。人IL-21编码基因距离IL-2编码基因仅有约180kbp，而IL-15则位于稍远一点的4q31。IL-21与IL-2有13.7%的相似性，与IL-15有20%同源性，这三个细胞因子内含子和外显子的结构十分相似。在结构上，IL-21跟IL-15在相同的位置有两对相同的半胱氨酸残基，其中一对在IL-2、IL-4和GM-CSF中具有保守型，另一对则是IL-15和IL-21特有的，由此看出IL-21是IL-15结构上最相近的细胞因子。
IL-21的受体——IL-21R是一个二聚体，包含了受体亚单位IL-21Ra和该家族其他成员共用的亚单位γc[3]。IL-21Ra作为一种跨膜蛋白，其细胞外结构包含了一个细胞因子结合结构域，此结构域具有一个WSXWS的保守表型以及一对配对半胱氨酸残基，胞内结构具有保守的Box1和Box2元件，它们对信号的传导非常重要，保障了信号传导的稳定性。
IL-21与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15同属IL-2细胞因子超家族成员，因此它们共用受体亚单位γ链，在促进和维持T淋巴细胞群中起主要作用。IL-21R以同源二聚体形式存在，其胞内区可能有STAT5锚定位点，且γ链是IL-21R复合物的必需亚单位，参与IL-21R的信号转导。因此IL-21R可以激活STAT信号通路（下游靶蛋白包括JAK1、JAK2、JAK3、STAT3和STAT5等），促进细胞增殖。当γ链与相应的配体（如IL-21）结合后，引起JAK3的磷酸化，并将信号传导给下游效应分子发挥作用[4]。但当γc链的中和抗体作用时，细胞失去了对IL-21与IL-21R信号的反应，在IL-21R与IL-21结合后，即使没有γc链，IL-21R仍可与Jak1结合，但却不能使其磷酸化。
IL-21R广泛表达于B、T、NK、DC等不同的免疫细胞。IL-21与IL-21R结合后，可以调节B淋巴细胞的增殖，并有效促进T细胞和NK细胞的增殖及分化，在免疫调节、抗肿瘤等领域发挥着重要的作用。IL-21能结合不同种类的免疫细胞并将它们进行活化，从而发挥多种不同的免疫学效应：直接调节B淋巴细胞的增殖和凋亡，促进免疫球蛋白的产生和同种类型的转换；增强CD8+T细胞、自然杀伤细胞和NKT细胞的细胞毒性；另外CD4+T细胞中的IL-21信号是Th17分化和T滤泡辅助细胞生成所必需的，后者支持B淋巴细胞分化和抗体生成。在培养NK细胞的过程中添加IL-21，可以显著提高NK细胞的杀伤活性，这让IL-21在NK细胞相关的药物研发领域具备“一技之长”。
鉴于IL-21在先天免疫和适应性免疫细胞中的优异表现，研究者们对其在抗肿瘤领域也产生了浓厚的兴趣。近年来，大量的研究结果证实，IL-21在增强肿瘤免疫治疗中具有巨大的作用，因而越来越多的研究者将精力投向了关于IL-21肿瘤治疗相关的研究工作。
2021年2月11日，中国科学院生物物理研究所的研究人员在《Nature Communications》期刊上发表了一篇以“Targeting IL-21 to tumor-reactive T cells enhances memory T cell responses and anti-PD-1 antibody therapy”为题的科研论文[5]。
在该项研究中，他们开发了一种PD-1抗体和IL-21的融合蛋白（PD-1AB21），这种蛋白能在阻断PD-1与PD-L1相互作用的同时将IL-21靶向到表达PD-1的T细胞。研究证实，在多种肿瘤模型中，这一融合蛋白具有强效的抗肿瘤作用。此外，他们认为用完整的全人源PD-1抗体与IL-21融合的药物对肿瘤的治疗会更具潜力！
2020年3月17日，以Dalton Hermans和Sanjivan Gautam为核心的科研团队在学术顶刊《PNAS》上发表了题目为“Lactate dehydrogenase inhibition synergizes with IL-21 to promote CD8+ T cell stemness and antitumor immunity”的论文[6]。该项研究比较了IL-2和IL-21在诱导T细胞分化过程中T细胞代谢状态的不同。研发表明，抑制乳酸脱氢酶的表达能够在一定程度上促进CD8+ T细胞“干性”基因的表达，从而促进T细胞对肿瘤细胞杀伤效果。
毫无疑问，随着科研人员对IL-21这一免疫细胞“百搭”因子研究的深入，IL-21抗肿瘤的作用及具体机制会得到进一步的解析及阐述。IL-21在肿瘤免疫治疗中的应用有望取得突破性的进展，从而为人类战胜肿瘤提供更多的解决方案。
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参考文献：
[1]Parrish-Novak J, Dillon SR, Nelson A, Hammond A, Sprecher C, Gross JA, Johnston J, Madden K, Xu W, West J. Interleukin 21 and its receptor are involved in NK cell expansion and regulation of lymphocyte function. Nature. 2000;408:57-63.
[2]孙稳平, 李云岗, 王会波. 白细胞介素21及其研究进展. 动物医学进展. 2007;28:74-77.
[3]Habib T,Senadheera S,Weinberg K,et al.The common gamma chain(gamma c) is a required signaling component of the IL-21 receptor and supports IL-21-induced cell proliferation via JAK3.Biochemistry,2002,41(27):8725-8731.
[4]Jin H, Malek TR. Redundant and unique regulation of activated mouse B lymphocytes by IL-4 and IL-21. J Leukoc Biol. 2006;80:1416-1423.
[5]Li, Y., Cong, Y., Jia, M. et al. Targeting IL-21 to tumor-reactive T cells enhances memory T cell responses and anti-PD-1 antibody therapy. Nature Communications (2021)
[6]Dalton Hermans,Sanjivan Gautam,et al.Lactate dehydrogenase inhibition synergizes with IL-21 to promote CD8+ T cell stemness and antitumor immunity.Proc Natl Acad Sci U S A（2020）
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