Nature Medicine发表大型国际研究，明确TP53等位基因状态对血癌严重程度的影响
TP53是人体内重要的抑癌基因，也是癌症中最常见的突变基因。TP53的正常功能是阻止肿瘤细胞分裂，诱导肿瘤细胞凋亡，并修复正常DNA的损伤，因而被称作人体的“基因警察”。当TP53基因发生突变后，由该基因编码的p53蛋白将无法再执行这种保护功能，而失去了对DNA修复和细胞生长、凋亡的调控作用，最终结果可能是癌症的发生。在许多类型癌症中，TP53突变与不良患者预后相关，如疾病复发和较短的生存期。与TP53抑癌作用一致的是，癌症患者可能同时存在单等位基因和双等位基因突变。然而迄今为止，TP53等位基因状态在多种癌症类型中的生物学和临床意义尚未得到充分研究。
在当地时间8月3日发表于Nature Medicine的最新文章中，由纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）研究人员领导的一项骨髓增生异常综合征（MDS）研究明确地回答了这个问题。MDS是一种骨髓恶性肿瘤，是骨髓造血干细胞或多能干细胞出现了恶性增生，导致骨髓没法生成正常的血细胞，为急性髓系白血病的先兆。研究人员分析了超过3000例MDS患者的TP53突变和等位基因失衡，并描述了具有不同表型和预后的两个患者亚群，明确TP53突变状态对MDS严重程度的影响。令人惊讶的是，单等位基因患者与TP53野生型患者在预后和对治疗的反应方面没有差异。研究人员表示，考虑到TP53突变在癌症中出现的常见程度，这项研究将对MDS以及其他类型癌症诊断和治疗带来直接而深远的影响。
“我们的研究首次评估了一个或两个功能失调的TP53拷贝对癌症预后的影响，”论文通讯作者、MSKCC分子遗传学家Elli Papaemmanuil表示，“从我们的结果来看，很明显需要丧失两个拷贝的功能，才能观察到基因组不稳定性的证据和MDS的高风险临床表型。”
整个研究分析了世界各地接受治疗的4,444名MDS患者的遗传和临床数据。在MDS预后国际工作组（IWG-PM）的支持下，来自12个国家25个中心的研究人员参与了这项研究。使用新的计算方法，研究者发现大约三分之一的MDS患者只有一个突变的TP53拷贝。这些患者与没有TP53突变的患者有相似的预后：对治疗有良好的反应，疾病进展率低，生存率更高。而另一方面，三分之二拥有两个TP53突变拷贝的患者的预后则要糟糕得多，包括疾病耐药、疾病快速进展和较低的总生存率。事实上，研究人员发现TP53的突变状态，即0个、1个或2个基因突变拷贝是预测预后时最重要的变量。
至于为什么需要对TP53基因进行两次“打击”才能观察到其对癌症预后的影响，研究人员推测，TP53的一个正常拷贝就足以提供足够的保护，从而抵抗DNA损伤。这就解释了为什么只有一个突变的拷贝以及两个正常拷贝与基因组不稳定性或较差生存率之间没有关联。考虑到癌症中TP53突变的频率，这些结果也为研究TP53突变对其他癌症的影响提供了依据，也帮助揭示了针对这些分子差异设计相关临床试验的必要性。
斯坦福大学MDS中心主任、NCCN MDS临床实践指南专家组组长Peter Greenberg表示：“目前，现有的MDS指南在评估患者的预后或确定该疾病的适当治疗方案时并未考虑基因组数据如TP53及其他获得性突变。这种现状需要改变。”研究人员最后也补充说，其发现对MDS患者具有直接的临床意义。展望未来，他们认为所有MDS患者都应在诊断时评估其TP53的状态。此外，随着分子分析在癌症诊断中的深入，临床还需要大规模的循证研究从而将这些分子发现转化为最佳的治疗策略。
参考资料：
1. Bernard, E., Nannya, Y., Hasserjian, R.P. et al. Implications of TP53allelic state for genome stability, clinical presentation and outcomes in myelodysplastic syndromes. Nat Med (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-1008-z
2. Large international study pinpoints impact of TP53 gene mutations on blood cancer severity
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-08/mskc-lis080320.php
咨询
我们尊重知识产权，如您认为本平台所载文章、图片、视频等内容侵犯您的合法权益，请您及时联系我们，我们将依据相关法律法规、平台规则予以处理。
关键字
- 174
- 点赞
- 复制链接
- 举报
