GWAS大规模研究发现与COVID-19患者症状相关的两个基因组区域：ABO血型基因和3号染色体区域
为什么有些人感染了SARS-CoV-2会发展为重症，而另一些人却只有轻微症状甚至无症状出现？科学家认为基因可影响人体对外界病毒的反应。前不久，英国研究团队已发起一项COVID-19患者基因组测序计划，旨在分析英国35,000名COVID-19患者的基因组，以了解个人基因如何影响其对病毒感染的反应。
呼吸衰竭是严重COVID-19的关键特征，也是导致患者死亡的关键因素之一。近日，来自德国、意大利、西班牙等国家的联合研究团队通过全基因组关联研究（GWAS），分析了来自意大利和西班牙1500多例住院COVID-19患者和2200多例健康对照者的样本。结果显示，在呼吸衰竭的COVID-19患者中，ABO血型基因座和人类3号染色体基因簇中的变异比普通人群更为普遍，表明这些基因组区域或与SARS-CoV-2感染期间的呼吸衰竭有关。这一发现或有助于指导针对重症COVID-19病理学的靶向研究。目前，该研究尚未通过同行评审，研究结果发布在medRxiv预印本上。
来源：medRxiv
在GWAS中寻找有意义的信息需要足够的基因组进行分析。在质量控制和排除人群异常值之后，研究团队最终分析了来自意大利835位COVID-19患者和1255位健康对照，以及来自西班牙775位COVID-19患者和950位健康对照的样本，并进行了基因分型。所有患者均已住院治疗，或者需要机械通气或需要补充氧气，研究人员都将其归类为呼吸衰竭。该研究共分析了约858万个单核苷酸多态性（SNP），并对两个对照组进行了meta分析。最终，研究团队鉴定出两个基因组区域，在这些区域中，COVID-19住院患者的某些变体出现频率比来自同一地理区域的未住院患者更多。
研究显示，其中一个基因组区域是编码ABO血型的基因座。分析发现，A型血COVID-19患者发生呼吸衰竭的风险更高，而O型血似乎具有保护作用。患有严重呼吸道症状的A型血患者住院的几率几乎是其他血型患者的1.5倍。而O型患者的住院率是其他血型患者的三分之二。该分析结果与在中国和纽约收集的患者数据集的预印本结果相呼应，这使研究团队更加确信这是一个真正的关联。
图：与严重COVID-19呼吸衰竭相关易感基因组区域关联图，来源：medRxiv
研究团队鉴定出的另一个基因组区域出现在人类第3号染色体上，并包含多个热点基因。其中SLC6A20基因，可编码一种与ACE2相互作用的氨基酸转运蛋白，ACE2是SARS-CoV-2进入人体细胞的主要受体。另外两个基因编码与免疫系统相关的趋化因子受体：C-X-C基序趋化因子受体6和CC-motif趋化因子受体9。这两种蛋白在流感病毒感染过程中都在T细胞分化和富集中起作用。
分析发现，携带3号染色体变异的个体因COVID-19呼吸衰竭住院的几率比没有该基因型的人高1.77倍。对此， Franke表示：“第3号染色体上的基因簇可能具有比ABO血型基因座更高的效应，但是我们目前无法确定多个候选基因中哪一个最重要。”
对于以上发现，未参与该研究的多个领域专家发表了个人看法。
牛津大学遗传学家Benjamin Fairfax认为：“趋化因子受体在多种疾病中的多个表现形式都很重要，因此该研究的发现很有趣。由于与ACE2的相互作用，SLC6A20的关联也很吸引人，但是仍需要验证3号染色体和血型基因座的作用，以进一步了解该疾病的潜在生物学机制。此外，人们无需过多担心，从患者个人或那些可能认为自己处于较高风险中的A型血人群的角度来看，与主要的风险因素（例如年龄和性别）相比，这些因素的影响规模将非常小。”
剑桥大学研究病毒和宿主相互作用的Charlotte Houldcroft表示：“人们对传染病的易感性各不相同，而人类基因组中的变异起着重要作用。GWAS研究是一种很好的方法，可以一次查看整个人类基因组中的许多变异，而无需事先了解可能涉及哪些基因。”
约翰·霍普金斯大学遗传流行病学家Priya Duggal表示：“在理想情况下，GWAS将分析COVID-19人群的基因组，并将未患病的人与出现严重症状的人进行比较，而不是使用未知的病毒暴露人群作为对照。但在如此短的时间完成了目前这些工作是令人难以置信的。在大约两个月的时间里，这些研究人员从医院确诊病例中分析基因型，并确定了两个假定的基因关联区域。”
值得注意的是，该研究发现的变体尚无法帮助预测哪些患者将发展为重症COVID-19，也无法提供任何治疗选择。同时该研究尚未通过同行评审，研究结果仅作为参考。研究团队表示，该研究为科学家提供了一个遗传学证据，并将继续研究这些遗传关联的实际意义，评估其他可能遗传因素。
参考资料：
1.D.The ABO blood group locus and a chromosome 3 gene cluster associate with SARS-CoV-2 respiratory failure in an Italian-Spanish genome-wide association analysis, medRxiv, doi:10.1101/2020.05.31.20114991, 2020.
2.Two Genetic Regions Linked with Severe COVID-19
https://www.the-scientist.com/news-opinion/two-genetic-regions-linked-with-severe-covid-19-67619
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