他山之石——中美生物新药审核差异分析

图1：FDA新药审评流程

从这个审核流程我们不难看出FDA为了确保药物的临床试验结果具有科学价值和可靠性，对于临床试验设计和数据质量有严格要求。FDA对于生物新药的审评有几个特点，首先，FDA提供了加速审评通道，如优先审评、快速跟踪、加速批准等，以加速审评和上市进程，满足患者需求。其次，FDA强调科学原则和创新，鼓励采用新的科技、方法和策略进行药物研发，并支持药物研发的多样性和灵活性。第三，FDA注重患者安全和效益，要求药企提供充分的临床试验数据来支持药物的安全性和有效性。此外，FDA鼓励药物个性化研发，支持药物在特定亚群体中的疗效评估，并为药物在特定人群中的应用提供指导和批准。

图2：CDE新药审评流程

CDE对于生物新药的审评则更强调临床试验数据的有效性和科学性、注重药物在中国人群中的研究、对药物的质量、效能、安全性进行全面评估，以及审查药物的临床应用和推广。我们可以看出CDE的审核过程需要耗费较长时间，药企在申报时需要提交大量的数据和文档，这需要耗费较长的时间和精力来满足CDE的要求。针对这个问题，目前CDE在提高审评效率、保障药物质量和安全等方面持续改进和提升，以促进生物新药的审评和上市。药企在申报生物新药时需积极配合CDE的审评要求，充分了解中国药物审评的特点，以确保符合国内要求，推动药物的审评和上市进程。

1、原材料的控制

采用适用的原材料是cGMP／GMP的重要控制要素之一，也是生产生物制品产品及IND申报的主要挑战之一。比如IND申报中常出现使用研究级别的原材料，如细胞因子和生长因子等，以及人和动物源性材料（如胎牛血清）的使用。对于动物源原材料的控制，需进行外源因子检测。另外，对于生物来源的试剂，包括人、牛和猪源，可参考FDA的指南：“Characterization and Qualification of Cell Substrates and Other Biological Materials Used in the Production of Viral Vaccines for Infectious Diseasel ndications”。若生产试剂用到了牛源物料，应加以鉴别并记录牛源物料的来源和合格性，并提供用于生产和建立符合9CFR113.53的COA和COO。

生物制品IND申报主要包括原料、辅料、药包材。CDE要求满足Ch.P要求，如辅料若药典无收录，可以选用符合USP、EP标准的辅料。FDA对主要原料、辅料、药包材的检测不一定都参照USP标准，但无菌、内毒素等安全性指标需参照USP，另外DP所用辅料推荐参照USP标准。中美双报用的辅料应建立内控标准，满足中美要求。其它原料无差异，要求有供应商审计系统（如培养基需出具无动物源声明）。

图3：中美双报原材料法规要求及IND策略

2、细胞库

就生物制品IND要求需提供对细胞库的历史及源材料的详细描述，应包括细胞来源的信息（包括来源物种）；细胞库是如何建立的（如从单菌落分离物或通过限度稀释产生的）；当细胞经过基因改造（如提供病毒蛋白以刺激病毒复制或包装）时，应提供用于基因改造的描述，包括材料（如质粒、病毒，基因编辑元件）的质量信息。用于生产病毒载体的细胞基质的材料应充分表征，以确保最终基因治疗产品的纯度及安全性。

   生物制品IND申报中CDE要求建立GMP两级库，且检测符合Ch.P.的要求，需检测MCB、WCB及EOPC，常规检测机构为中检院。FDA的要求基本相同于CDE，对于一些特殊生物制品也可以只建立MCB，Phasel的样品允许用MCB生产。对于计划中美双报的生物制品细胞库检测可直接找国外检测机构检测，CDE接受国外检测机构对细胞库的检测数据。

图4：中美双报细胞库法规要求及IND策略

3、申报批次

CDE要求IND需生产1批次毒理批及3批次IND注册批次，或者毒理样品直接从3批次IND批次选择一批。FDA要求IND一般需生产1批毒理批及1批GMP批次，毒理批工艺要有代表性，与IND批工艺一致。原液、成品考察稳定性考察时间需覆盖临床试验开展时间，规模自行设计，能够满足phasel样品需求及留样研究需求。

图5：中美双报批次要求及IND策略

4、厂房

对于厂房设施的要求，美国cGMP简单明了、逻辑清晰，以防止生产污染为中心，对厂房的设置、照明、通风、管件、污水和废料的处理、厂房设施的维护等都作出了具体要求。我国GMP虽然本质要求与美国相同，但未像美国cGMP一样给出具体要求，其中缺乏对于废弃物排放和厂房维修的要求。我国GMP规范有9条内容是对洁净区、室的具体要求，但对于非洁净区厂房的要求稍显偏少。对于设备的要求，中美GMP近似。不同之处是，美国对于设备清洁保养程序规定了详细的最低要求，并且由于美国药品生产的自动化水平较我国高，其cGMP规范内容多了关于自动化电子设备的要求。另外，出于对注射用药品生产的重视，cGMP对可能用到的过滤器也作出了严格要求。

5、现场核查

就FDA的生物制品批准前检查（PLI）和CDE生物制品注册生产现场检查的检查依据、检查程序、检查内容及检查组人员组成等方面进行对比，两机构在检查依据、检查内容和检查组人员组成均有共同之处，详见下表：

图6：生物制品中美现场核查模式对比

另外CDE的注册生产现场检查以药品GMP作为检查的依据，但目前执行的判定标准来自于《药品注册现场核查管理规定》中《药品注册现场核查要点及判定原则》，《原则》仅将真实性、一致性作为检查通过与否的标准。而美国FDA的PAI把药品GMP作为重要依据，如发现GMP严重缺陷，就会影响产品的合规性，直接作为判定结果的依据，在源头上为产品的持续合规打下了基础。

6、药学模块及申报流程

FDA要求所有的IND（包括基因治疗产品）描述药物DS（Drug substance）和DP（Drug product）的CMC信息。IND中提交的CMC信息量取决于研究阶段和临床研究的范围。在开发的整个阶段，CMC审查的重点是产品安全和生产控制。随着临床研究的进行、对产品深入理解及制造经验的积累，申办方可能需要对先前提交的信息进行修改和补充。需在CTD的模块3中提交CMC信息。

图7：中美双报药学模块对比

另外中美IND申报流程也存在一定的差异，美国申报流程自IND受理之日起30日内获取审评结果，在国内CDE自IND受理之日起60日内通过药品评审中心网站通知申请人审批结果，逾期未通知视为同意，申请人可按照提交的方案开展药物临床实验。

目前对于中国生物药企业来说有几点启示，首先，在申报阶段需要充分准备临床试验数据，并确保数据的合规性和可靠性，以满足CDE的审评要求。其次，在评审阶段，需要与CDE专家充分沟通，了解他们对于临床试验数据和药物生产工艺的关注点，并做好相应准备。同时，对于药物生产工艺和质量控制，药企需要在国内生产环节严格遵循CDE的要求，确保药物在国内生产时符合审评要求。此外，对于国际多中心临床试验数据的收集和管理，药企也需要在全球范围内进行合规操作，以满足FDA的审评要求。在更大的格局层面，中国生物药企还应注重跨国合作和国际化战略，积极参与全球临床试验，提高药物的全球数据支持，以满足FDA对于多中心试验数据的要求，加强与FDA的沟通和合作，了解其审评要求和技术指南，并在申请提交、初步评估和审查阶段积极配合，提供充分的数据和信息，以促进审评流程的顺利进行。

图8：免疫治疗管线

全球CGT行业市场规模自2016年开始飞速增长。2016年至2021年，全球CGT市场从0.5亿美元增长到27.8亿美元，复合年增长率为153%。我国的CGT产业也在飞速发展的阶段，政策方面，官方不断发布相关监管政策及指导原则，按照药品理念进行细胞产品开发的路径也逐渐完善。这说明作为一个较新的领域，细胞基因药品注册申报的合规性依然是行业内关注的焦点。对于我国深耕于细胞基因药物的企业来说，需要贯彻全流程管理的理念进行产品开发，将注册和项目管理工作融入到开发的各个环节，这样可以在最大程度上加快相关药物的研发和上市进程。在生产方面基因细胞治疗产品种类多样，不同的产品具有不同的特性，同时生产工艺的复杂，这些都对药物的生产和质量控制提出了非常高的要求。

未来随着中国生物医药产业的快速发展和创新药物研发的不断推进，CDE对于生物新药的审评流程有望进一步优化和加速，我国生物药企在申报新药时就会节省大量的时间和金钱成本。对于生物药企，应该密切关注CDE和其他监管机构的政策和法规变化，提前做好准备，不断提升新药研发的质量和效率，以满足市场需求，促进中国生物医药产业的蓬勃发展。

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