肿瘤合集 | 肿瘤代谢组学研究案例解析
代谢组学可对小分子代谢物进行全局分析，2021年，CA-A Cancer Journal for Clinicians杂志（IF=508.70）发表一篇综述文章「Metabolomics in cancer research and emerging applications in clinical oncology」，概述了代谢组学在癌症诊断、监测和治疗方面当前和未来的机遇。癌细胞的代谢失调会引
代谢组学可对小分子代谢物进行全局分析，2021年，CA-A Cancer Journal for Clinicians杂志（IF=508.70）发表一篇综述文章「Metabolomics in cancer research and emerging applications in clinical oncology」，概述了代谢组学在癌症诊断、监测和治疗方面当前和未来的机遇。癌细胞的代谢失调会引发恶性增殖，这种细胞代谢重塑会导致特征性的代谢表型，可用于早期癌症诊断、临床试验患者纳入排除策略、治疗反应的生物标志物等。
图示. 癌症和代谢在多个层面相互作用
截至2022年11月，麦特绘谱代谢组学技术已协助客户发表30余篇肿瘤相关SCI文章，累计影响因子>300，包括Journal of Hematology & Oncology、Nature Communications、Advanced Science、Hepatology、Signal Transduction and Targeted Therapy、Theranostics、Science Advances等国际顶级期刊；涵盖结直肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、食管癌、多发性骨髓瘤、肝母细胞瘤等13种癌症/肿瘤类型，下面小编精选10篇与您分享研究思路与策略。
研究案例一
脂肪细胞对三阴性乳腺癌铁死亡保护作用机制
JHO（IF=23.17）：Mammary adipocytes protect triple‑negative breast cancer cells from ferroptosis (2022)
合作单位：复旦大学附属肿瘤医院
合作项目：定量脂质组
研究思路：
1. 首先建立乳腺脂肪细胞-乳腺癌细胞共培养体系，72h后共培养组的脂滴明显多于常规培养组；诱导铁死亡后导致细胞内脂质-ROS升高。
2. 流式细胞术检测发现，共培养组的细胞显著抑制脂质过氧化，并在使用铁死亡抑制剂的同时得到一定程度的逆转。
3. 脂质组学分析显示，共培养细胞中88种物质上调，12种物质下调，其中磷脂生物合成途径有很大的提高；且非酯化脂肪酸水平显著高于常规培养组。
4. 外源引入油酸可显著抑制脂质-ROS水平；利用shRNA敲低细胞系的对酰基辅酶A合成酶长链家族成员3 (ACSL3)后，脂质-ROS水平在脂肪细胞共培养组和外源性油酸组中对癌细胞系铁死亡的保护作用相反。
5. 最后将细胞系接种于裸鼠不同部位，再接受铁死亡诱导剂治疗，结果表明脂肪细胞对铁死亡具有保护作用。
研究案例二
拟素化修饰调控乳腺癌细胞谷氨酰胺吸收和代谢
Nat Commun（IF=17.69）：Neddylation inhibition induces glutamine uptake and metabolism by targeting CRL3SPOP E3 ligase in cancer cells. (2022)
合作单位：浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所
合作项目：非靶向代谢组学
研究思路：
1. 非靶向代谢组学分析发现拟素化修饰调控肿瘤细胞代谢，其中谷氨酰胺代谢变化最为显著。
2. 细胞实验表明，阻断拟素化修饰后，肿瘤细胞谷氨酰胺吸收及其代谢显著增加，且仅有谷氨酰胺转运体ASCT2/SLC1A5水平增高；增高的ASCT2促进细胞谷氨酰胺吸收和其代谢，维持细胞存活。
3. 机制探究，E3泛素连接酶SPOP促进ASCT2蛋白的K48连接的多聚泛素化降解，降低其稳定性；谷氨酰胺调节SPOPS及ASCT2的水平。体内/体外实验证实SPOP-ASCT2轴可调控乳腺癌细胞的生长情况。
4. 功能验证，通过体内/体外靶向拟素化通路和谷氨酰胺代谢可增强细胞杀伤力。
5. 最后对人体乳腺癌肿瘤组织样本SPOP和ASCT2表达进行分析，另外，相比癌旁组织，癌组织中谷氨酰胺浓度降低，谷氨酸浓度升高，表明谷氨酰胺代谢增强。
研究案例三
靶向葡萄糖利用，改善结直肠癌治疗效果
STTT（IF=38.10）：GLUT3 induced by AMPK/CREB1 axis is key for withstanding energy stress and augments the efficacy of current colorectal cancer therapies. (2020)
合作单位：复旦大学附属肿瘤医院
合作项目：非靶向代谢组学、葡萄糖的同位素示踪及代谢流分析
研究思路：
1. GLUT3在CRC中高表达，并与CRC患者的不良预后显著相关，而GLUT1与CRC预后无相关性。
2. 通过多种实验手段证实，GLUT3介导的葡萄糖利用可以在低糖环境中促进肠癌细胞生长。
3. 同位素标记的代谢物示踪分析发现葡萄糖经GLUT3介导进入肠癌细胞后，被优先用于核苷酸的合成，以促进肠癌细胞的快速生长。
4. 机制探究，低糖环境下AMPK激酶活性被显著激活，进而活化下游的CREB1转录因子；活化的CREB1可以进一步上调GLUT3的表达水平，增强肠癌细胞在低糖环境下的利用能力。
5. 最后，GLUT3的高表达显著增强细胞对维生素C杀伤作用的敏感性，为临床指导维生素C的转化应用提供了重要依据。
研究案例四
结直肠癌诊断标志物研究
Microbiome (IF=16.84)：Altered gut metabolites and microbiota interactions are implicated in colorectal carcinogenesis and can be non-invasive diagnostic biomarkers. (2022)
合作单位：香港中文大学
合作项目：靶向代谢组学（Q200宏代谢组）
研究思路：
1. 对386名受试者粪便样本进行靶向代谢组学和宏基因组学分析，菌群相关代谢物正缬氨酸和肉豆蔻酸随着NC-CRA-CRC进展呈现上升趋势，CRC相关代谢物在支链氨基酸、芳香族氨基酸和氨基酸-tRNA生物合成途径中富集。
2. 筛选到20个差异代谢物进行ROC分析，其中NC vs CRC的AUC为0.8，CRA vs CRC的AUC为0.79。选择11种代谢物标志物与6种细菌标志物可以区分NC与CRC，AUC达到0.9417，而仅使用代谢物的AUC为0.905，表明细菌标志物提高了代谢物的诊断能力。
3. 菌群-代谢关联分析显示，CRC相关代谢物和细菌之间存在显著相关性，而这些相关性会随着CRC进展发生变化。
研究案例五
阻断甘氨酸利用可抑制多发性骨髓瘤的进展
Nat Commun （IF=17.69）：Blocking glycine utilization inhibits multiple myeloma progression by disrupting glutathione balance. (2022)
合作单位：中南大学湘雅医院
合作项目：非靶向代谢组学、靶向代谢组学（Q300技术）、代谢流
研究思路：
1. 代谢组学分析发现多发性骨髓瘤（MM）患者骨髓微环境中独特的氨基酸代谢失衡模式，其中甘氨酸浓度与临床病程呈显著正相关。
2. 在体内体外环境中，外源性剥夺甘氨酸均可抑制MM细胞生长。
3. 代谢流实验分析发现甘氨酸代谢产生的谷胱甘肽（GSH）支持MM细胞的增殖，敲低甘氨酸脱羧酶可阻碍MM细胞的增殖活动。
4. 体内外功能实验发现剥夺甘氨酸可增强MM细胞对硼替佐米的敏感度，敲低SLC6A9或甜菜碱处理可阻断MM细胞对甘氨酸的利用，并达到阻碍其增殖和增强硼替佐米对MM细胞效应的效果，说明甘氨酸主要通过调节MM细胞内还原型谷胱甘肽平衡促进MM进展和耐药。
5. 最后，在MM患者体内，MM细胞分泌的金属基质蛋白13会促进骨骼胶原降解，进而导致甘氨酸浓度升高。
研究案例六
肠道菌群与代谢促进多发性骨髓瘤发病机制研究
Microbiome (IF=16.84)：Alterations of gut microbiome accelerate multiple myeloma progression by increasing the relative abundances of nitrogen-recycling bacteria. (2020)
合作单位：中南大学湘雅医院
合作项目：非靶向代谢组学、靶向代谢组学（Q300技术）
研究思路：
1. 采集健康对照和初诊MM患者的粪便样本进行宏基因组测序，发现氮源循环微生物显著富集于MM样本，如：Klebsiella和Streptococcus；血清非靶向代谢组学分析发现差异微生物与宿主血清的差异代谢物显著相关。
2. 粪菌移植实验，移植来自MM患者粪菌的小鼠MM肿瘤进程显著增快，在小鼠的骨髓、血清、盲肠内容物中都检测到更高浓度的谷氨酰胺；单菌移植，移植wild-type Klebsiella pneumoniae的5TGM1小鼠MM肿瘤进程更快。
3. 代谢物干预实验，首先NH4+或尿素的灌胃后，肠道菌群可用于谷氨酰胺从头合成，进而促进小鼠MM进程；随后，通过喂食谷氨酰胺缺失饲料的5TGM1，小鼠MM肿瘤进程得到缓解。
研究案例七
ARRB1在介导胃癌细胞代谢和增殖中的双重作用
PNAS (IF=12.78)：Dual roles of β-arrestin 1 in mediating cell metabolism and proliferation in gastric cancer. (2022)
合作单位：北京大学肿瘤医院
合作项目：靶向代谢组学（Q300技术）
研究思路：
1. 首先通过胃癌临床队列研究发现β-arrestin 1（ARRB1）在肿瘤组织中的表达水平显著高于正常组织，并且ARRB1的高表达与胃癌患者的不良预后呈显著正相关。利用患者来源的胃癌类器官模型进行功能研究，发现降低ARRB1表达可显著抑制胃癌类器官的增殖能力。
2. 靶向代谢组学证实ARRB1表达的降低可导致胃癌类器官的糖酵解能力显著下降，其中磷酸戊糖途径的代谢产物下调尤为显著。
3. ARRB1介导胃癌代谢重编程的机制探究，M2型丙酮酸激酶（PKM2）肿瘤葡萄糖代谢途径中发挥关键“阀门”作用，其丙酮酸激酶活性调控着肿瘤细胞进行合成代谢或分解代谢的流向。随后多重手段验证了ARRB1和PKM2的互作关系，敲低ARRB1可显著恢复PKM2的激酶活性。
4. 最后，综合类器官和荷瘤小鼠模型的药敏实验，研究人员发现PKM2 激动剂DASA-58可有效解除ARRB1 对 PKM2 活性的抑制，并对肿瘤增殖有显著的抑制作用，其中ARRB1 高表达的肿瘤对 PKM2 激动剂更加敏感。
研究案例八
PGC1α抑制肝癌转移的分子机制
Hepatology (IF=17.30)：PGC1α suppresses metastasis of HCC by inhibiting Warburg effect via PPARγ-dependent WNT/β-catenin/PDK1 axis. (2020)
合作单位：上海交通大学附属仁济医院
合作项目：非靶向代谢组学
研究思路：
1. 首先发现过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子1α（PGC1α）在人类肝细胞癌中表达下调，低水平的PGC1α表达与较差的存活率、血管侵犯和较大的肿瘤相关。
2. 体外实验和体内裸鼠模型中均显示出PGC1α抑制肝癌细胞的迁移和侵袭。
3. 机制探究，联合转录组学和代谢组学分析发现，PGC1α通过WNT/β-catenin途径介导的丙酮酸脱氢酶激酶同工酶1（PDK1）的下调抑制了“Warburg”效应，并且PPARγ的激活介导了PGC1α对WNT/β-catenin途径的抑制。
研究案例九
SCD1/FADS2脂肪酸去饱和酶控制卵巢癌腹膜转移机制
Theranostics (IF=11.6)：SCD1/FADS2 fatty acid desaturases equipoise lipid metabolic activity and redox-driven ferroptosis in ascites-derived ovarian cancer cells. (2022)
合作单位：香港大学
合作项目：脂质组学
研究思路：
1. 模拟网膜或腹水微环境，SCD1 和 FADS2 在转移性卵巢癌（OvCa）细胞中异常上调；脂质组学分析显示，不饱和脂肪酸的升高与SCD1/FADS2水平和OvCa细胞的致癌能力呈正相关。
2. SCD1/FADS2抑制诱导的 ROS积累和脂质过氧化严重损害了富含脂质的微环境中OvCa细胞的存活。进一步细胞实验表明铁死亡是SCD1/FADS2诱导细胞死亡的主要原因。
3. 机制探究，富脂质微环境中的转移性OvCa细胞表现出高脂质代谢活性，以支持其侵袭性致癌特性，并通过激活的SCD1/FADS2/GPX4/TFR1轴阻止ROS介导的细胞死亡或脂质过氧化。
4. 功能验证，利用小鼠离体模型和体内模型证实，联合顺铂治疗协同抑制体内OvCa腹膜转移，为对抗OvCa化疗耐药和腹膜转移提供新的和替代的治疗方案。
研究案例十
同时抑制葡萄糖和谷氨酰胺代谢或可治疗胰腺癌
ACS Appl Mater Inter (IF=10.38)：Dual Inhibitions on Glucose/Glutamine Metabolisms for Nontoxic Pancreatic Cancer Therapy. (2022)
合作单位：中国科学院上海硅酸盐研究所
合作项目：能量代谢靶向定量代谢组
研究背景：层状双氢氧化物(LDH)纳米颗粒在siRNA/药物递送方面表现出很大潜力。此外，LDH特殊的pH响应降解性赋予了基于LDH纳米药物较高的siRNA传递选择性和释放效率。
1. 本研究提出了一种同时抑制葡萄糖和谷氨酰胺代谢的新策略，即通过基于LDH的siKras和siGLS1传递来沉默突变基因Kras和谷氨酰胺酶1 (GLS1)，而非传统的毒性化学药物。通过静电吸附将siKras和siGLS1加载到LDH表面，在进入弱酸性的核内体/溶酶体后，LDH的质子海绵效应将加速核内体/溶酶体的破裂，并从LDH/siRNA纳米颗粒释放siRNA到细胞质中，从而保护siRNA不被溶酶体中的RNA酶降解。
2. 胰腺癌细胞代谢组学表明，LDH/siRNA诱导Kras 和GLS1的表达下调，导致葡萄糖和谷氨酰胺代谢受到极大抑制，进而阻碍胰腺癌细胞的生长和增殖，体内实验也证实了LDH/ siRNA的治疗效果。
3. 联合治疗可以避免葡萄糖和谷氨酰胺在癌细胞的生物合成和能量产生中相互替代，从而大大提高治疗效果。
综上，代谢物参与多种生物功能，包括表观遗传调节、肿瘤发生、癌细胞侵袭、癌症干细胞多能性、胰岛素敏感性和其他细胞过程。在临床生物样本中，代谢物用于癌症筛查还处于非常早期的阶段，代谢物谱能在多大程度上揭示肿瘤代谢活动？如何将代谢组学与肿瘤代谢联系起来？如何通过代谢物水平解释癌症代谢进程？仍有诸多问题有待探索。
更多肿瘤代谢相关成果
1. 结直肠癌/Adv Sci：EGF relays signals to COP1 and facilitates FOXO4 degradation to promote tumorigenesis. (2020)
2. 胃癌/Theranostics：Metabolic enzyme PDK3 forms a positive feedback loop with transcription factor HSF1 to drive chemoresistance. (2019)
3. 肝母细胞瘤/Theranostics：CircHMGCS1 Promotes Hepatoblastoma Cell Proliferation by Regulating the IGF Signaling Pathway and Glutaminolysis. (2019)
4. 非小细胞肺癌/ Oncogene：Cancer progression is mediated by proline catabolism in non-small cell lung cancer. (2020)
5. 结直肠癌/ Cells：A High Hepatic Uptake of Conjugated Bile Acids Promotes Colorectal Cancer—Associated Liver Metastasis. (2022)
6. 肝癌/ Journal of Experimental & Clinical Cancer Research：Loss of miR-192-5p initiates a hyperglycolysis and stemness positive feedback in hepatocellular carcinoma. (2020)
7. 非小细胞肺癌/ Cellular Oncology：Hippocalcin-like 1 is a key regulator of LDHA activation that promotes the growth of non-small cell lung carcinoma. (2022)
8. 多发性骨髓瘤/ Cancers：Intestinal Klebsiella pneumoniae Contributes to Pneumonia by Synthesizing Glutamine in Multiple Myeloma. (2022)
9. 肺癌/ JCI Insight：GLUT5-mediated fructose utilization drives lung cancer growth by stimulating fatty acid synthesis and AMPK/mTORC1 signaling. (2020)
10. 乳腺癌/ JCI Insight：Inhibiting neddylation modification alters mitochondrial morphology and reprograms energy metabolism in cancer cells. (2019)
11. 膀胱癌/ BMC Cancer：Urinary metabolomics for discovering metabolic biomarkers of bladder cancer by UPLC-MS. (2022)
12. 食管癌/ BMC Cancer：Alteration of plasma metabolites associated with chemoradiosensitivity in esophageal squamous cell carcinoma via untargeted metabolomics approach. (2020)
13. 急性髓系白血病/ Cancer Biomarkers：Plasma exosome-derived microRNA-532 as a novel predictor for acute myeloid leukemia. (2020)
14. 卵巢癌/ Communications biology：Targeting of lipid metabolism with a metabolic inhibitor cocktail eradicates peritoneal metastases in ovarian cancer cells. (2019)
……
参考文献
Schmidt D R, Patel R, Kirsch D G, et al. Metabolomics in cancer research and emerging applications in clinical oncology. CA: a cancer journal for clinicians. 2021. https://doi.org/10.3322/caac.21670
以上研究案例原文请联系麦特绘谱工作人员（微信号：jclin1605）获取
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