炎症关键靶点 IL-1β：那些你不得不了解的“痛”点
IL-1β作为部分癌症治疗的新靶标，开发潜力值得我们朗待~
IL-1家族的细胞因子和受体在免疫学上具有独特的地位:与其他细胞因子家族相比，IL-1家族主要与先天免疫有关。95%以上的生物利用先天免疫机制生存，只有不到5%的生物依靠T细胞或B细胞介导的后天免疫机制生存。在体内，IL-1主要参与急性时相反应，包括发热、急性蛋白质合成、厌食和嗜睡等。通过这种先天免疫反应机制，IL-1家族的“战士们”也一跃成为宿主抵御感染的重要“生力军”。
IL-1又称为白细胞内源性热源质，它的编码基因定位于人类第2号染色体q13-14上，全长约430kb。它的基因表达产物主要包括IL-1α和IL-1β两种蛋白，其中IL-1β基因有6个内含子和7个外显子，是IL-1家族中的“超能战士”[1]。
IL-1α与IL-1β两者通过结合并激活同一受体，激活NK细胞等其他促炎细胞因子如TNF和IL-6的释放，并在细胞适应性反应中诱导Th17分子等，从而增加免疫细胞的毒性能力。
IL-1β是生物体中常见的细胞因子，几乎所有的有核细胞都能合成IL-1β，它主要来源于活化的单核巨噬细胞与淋巴细胞等。这两类细胞是生物先天免疫系统的“哨兵细胞”，能及时地对生物体内的非正常代谢活动发出警报。
IL-1β可以通过自分泌、旁分泌以及内分泌等多种方式发挥效应，所以IL-1β可作用于产生其本身的细胞或临近细胞在局部发挥作用，也可通过内分泌的方式作用于远处的靶细胞介导全身反应。然而，它无前体状态储存，极易降解：相关细胞受到炎症因子刺激后将立即启动IL-1β的基因转录，时间短促且转录产物极易被降解[2]。
IL-1β的释放主要涉及三个关键步骤，即：(1)产生生物活性不强的原IL-1β；(2)Caspase-1裂解原IL-1β，产生成熟的、具有生物活性的IL-1β；(3)将成熟的IL-1β分泌到细胞外环境。
IL-1β产生、加工和释放过程概览
IL-1β的信号转导主要通过IL-1β受体相关激酶途径（IPAK途径）介导。首先IL-1β诱导IL-1RI细胞外区域的构象改变，招募IL-1RAcP，形成IL-1β/IL-1RI/IL-1RAcP三聚体复合物，然后活化蛋白激酶4（IPAK4）和骨髓分化因子-88（MyD88)，同时IL-1R活化蛋白激酶4自身磷酸化，IPAK1和IPAK2磷酸化，接着招募寡聚化肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF6），活化的TRAF6使有丝分裂原结合蛋白激酶MAPKKK家族活化。激活核内转录因子诱导激酶（NIK)，核内转录因子抑制因子（1KK）使核内转录因子抑制因子（1KB)磷酸化而降解，被解除抑制的核转录因子（NF-κB）转入细胞核，调节相关基因的表达。IL-1β的信号转导通路还可以通过各种衔接因子激活其他的信号转导通路，如：NF-κB、MAPKs、激活蛋白-1（AP-1)、c-Jun氨基酸激酶（JNK)、磷脂酰肌醇3（PI3）等信号途径[3]。
IL-1β在免疫、炎症反应、骨重建、发热、碳水化合物代谢和 GH/IGF-I 生理学活动中起重要作用。当它出现失衡，则会诱发许多病理状况，包括脓毒症、类风湿性关节炎、炎症性肠病、急性和慢性髓细胞性白血病、胰岛素依赖型糖尿病、动脉粥样硬化、神经元损伤和衰老等相关疾病。
●IL-1β能大幅度降低亚健康人群患肺癌风险
一直以来，科学家们通过众多的基础实验、动物模型，已经充分证实了身体内由于慢性感染（比如EB病毒、HPV病毒、乙肝或丙肝病毒、幽门螺旋杆菌等）、自身免疫性疾病（比如系统性红斑狼疮、皮肌炎等）等原因长期存在着慢性炎症，那么这类人群感染部位形成炎症的风险也将大大提高。
2017年《柳叶刀》杂志发布了一项重磅研究成果：IL-1β抑制剂，canakinumab，能大幅度降低身体内存在慢性炎症的“亚健康人群”的肺癌风险。研究表明，在每天接受300mg canakinumab治疗的人群，肺癌的死亡率降低了77%；将接受canakinumab 300mg、150mg以及50mg的人群捆在一起，对比接受安慰剂治疗的人群，肺癌死亡率也明显降低了[4]。
安慰剂（红）、50mg（蓝）、150mg（绿）和300mg（紫）
Canakinumab的全部癌症死亡风险对比
●IL-1β分泌在急性痛风中起关键作用
通过改变神经元功能，它们有助于神经性疼痛的发展和慢性化。一些研究表明，抑制这种白细胞介素，可以减轻痛觉过敏。
2015年，Dirk Holzinger教授团队在《Nature reviews》杂志发表了题为“From bench to bedside and back again: translational research in autoinflammation”的研究论文。
论文中有大量的基础和临床数据显示：IL-1β分泌在急性痛风中起关键作用，通过与细胞因子或其受体结合阻断IL-1β的治疗是减少炎症风暴的策略。抑制IL-1β分泌是可行的，并且已经有许多IL-1β抑制剂可用，因此它可以补充可用的方法来缓解急性痛风发作。目前只有一种IL-1β抑制剂将痛风作为治疗适应症，并且许多患者在非标记治疗的基础上进行治疗[5]。
随着对 IL-1β在各种疾病发病机制中作用的深入研究，应用与IL-1β相关的生物制剂治疗疾病的方式已受到医学界高度关注，即使在科研实验中仍存在不少关于IL-1β的问题，IL-1β作为一些癌症治疗的新靶标，仍然潜力无穷！
参考资料：
[1]Dianrello CA,Donath MY ,Maudrup-Poulsen T,Role of IL-1beta in type 2 diabetes[J].Curr opin Endocrinol Diabetes Obes,2010,17(4):314-321.
[2]刘立峰,刘玉和. 白细胞介素-1的结构、来源、分布、功能及其与疾病的关系[J].北华大学学报（自然科学版）,2006,7(5):416-422.
[3]Gabay C,Lamacchia C,Palmer G.IL-1 pathways in inflammation and humandiseases[J].Nat Rev Rheumatol 2010(06):232-41.
[4]Ridker PM, MacFadyen JG, Thuren T, et al. Effect of interleukin-1β inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.Lancet. 2017. [Epub ahead of print] doi: 10.1016/S0140-6736(17)32247-x
[5]Dirk, Holzinger, Christoph, et al. From bench to bedside and back again: translational research in autoinflammation.[J]. Nature Reviews Rheumatology, 2015.
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