The Lancet Oncology | 大规模临床数据揭示ctDNA可作为快速可靠的方法衡量黑色素瘤药物疗效
背景介绍
黑色素瘤是一种恶性程度较高的肿瘤，其发病率在过去几十年中正逐步升高。在黑色素瘤患者中，大约三分之二的转移性肿瘤中都发现了BRAFV600或NRASQ61的点突变。虽然早期扫描评估对监测肿瘤治疗的抗肿瘤反应是有用的，但仍需要高准确性的非侵入性方法来帮助预测临床治疗效果。截至目前，尚无有效的血液生物标志物来监测晚期黑色素瘤患者的治疗效果。
细胞外游离循环肿瘤DNA（ctDNA）已成为许多类型癌症中有前途的生物标志物，ctDNA主要由死亡或濒死的肿瘤细胞释放，因此，肿瘤相关的遗传异常可在血浆或血清中使用各种分析技术进行测量。同时，其检测及定量与肿瘤负荷、最小残留疾病、治疗反应和克隆进化等相关。
前期研究表明，通过对接受靶向治疗或免疫检查点抑制剂的转移性黑色素瘤患者的ctDNA进行分析，结果显示，治疗前和治疗期间的ctDNA浓度与肿瘤负荷和药物反应率的变化、疾病进展的早期检测、与靶向治疗耐药相关的突变等临床参数和结果相关，这提示ctDNA可以作为生物标志物帮助指导患者的治疗。但是，几乎所有之前的研究都是小范围的，并且大多是回顾性收集的数据，通常没有分析验证的细节，因此准确性存在一定问题。
为了探究ctDNA是否可以作为有效的血液生物标志物来监测晚期黑色素瘤患者的治疗效果，近日，来自纽约大学朗格尼健康中心的研究团队在The Lancet Oncology在线发表了题为“Circulating tumour DNA in patients with advanced melanoma treated with dabrafenib or dabrafenib plus trametinib: a clinical validation study”的研究性文章，该研究在两个临床试验中使用经分析验证的数字PCR微滴法对BRAFV600突变阳性、不可切除或转移性黑色素瘤患者使用达拉非尼加曲美替尼或达拉非尼加安慰剂治疗的ctDNA进行评估，以确定ctDNA是否可以作为有力的指标来预测患者的生存。
文章发表在The Lancet Oncology
主要内容
纳入研究人群的基本临床信息
该临床验证研究包括了来自两个临床试验的患者。临床试验COMBI-d（NCT01584648）为一项随机双盲3期临床试验，对BRAFV600突变阳性、不可切除或转移性黑色素瘤患者进行达拉非尼联合曲美替尼与达拉非尼联合安慰剂的对比。临床试验COMBI-MB（NCT02039947）是一项非盲、非随机的2期临床研究，评估达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAFV600突变阳性转移性黑色素瘤和脑转移的治疗效果。
来自两个临床试验的黑色素瘤患者治疗前和治疗4周的血浆ctDNA被用于进行比较分析。从COMBI-d（NCT01584648）组的423例患者共获得345份治疗前的血浆样本，224份治疗4周后的血浆样本；从COMBI-MB（NCT02039947）组的76例患者共获得38份治疗前和治疗4周后的血浆样本。
图1. COMBI-d组患者基本特征，来源: The Lancet Oncology
ctDNA与患者疾病进展和生存具有显著关联
在配对样本中，即治疗前和治疗4周后的血浆样本均存在的情况下。201例（90%）在治疗前检测到ctDNA的存在，不过治疗4周后，ctDNA的检出率下降到60%（121例）。除此之外，121例患者中有111例（92%）在治疗4周后ctDNA突变拷贝显著减少。同时，ctDNA中位数浓度也由治疗前的每毫升66.7拷贝下降到第4周时的每毫升0.55拷贝。
当将ctDNA作为一个连续变量评估时发现，治疗前ctDNA浓度与患者生存有着直接的联系，较高浓度的ctDNA与较差的总生存结局显著相关（单因素分析，HR: 1.13 [95% CI: 1.09-1.18], p < 0.0001）。
接下来，他们探索了潜在的ctDNA临界值是否可以对患者的疾病进展和生存的高低风险进行区分，并以此来对患者进行分层管理。结果显示，每毫升血浆64拷贝可以作为一个可靠的分界点来区分患者较短和较长的生存期。具体来说，血浆ctDNA低于每毫升64拷贝的患者的中位无进展生存期为12.7个月，而高于每毫升64拷贝的患者的中位无进展生存期则为6.5个月；同样的，小于每毫升64个ctDNA拷贝组的中位总生存期为35.1个月，高于64的则为13.4个月。
图2. 基于ctDNA，使用每毫升64个拷贝为分界点的无进展生存期和总生存期分析 （COMBI-d），来源: The Lancet Oncology
ctDNA可作为有效的预后评估指标
随后，研究人员比较了224例患者在治疗前和第4周治疗时血浆的ctDNA浓度，结果发现，在治疗前可检测到ctDNA，而治疗4周后无法检测到ctDNA的患者与其生存改善显著相关。也就是说，与在第4周检测到ctDNA的患者相比，转化为零的患者中位无进展生存期和总生存期更长。
图3. 治疗4周时ctDNA状态下的无进展生存期和总生存期分析（COMBI-d）
来源: The Lancet Oncology
最后，为了验证上述的发现，研究人员分析了COMBI-MB（NCT02039947）组的38名颅内和颅外不可切除的转移性黑色素瘤患者的血浆样本。同样的，治疗前ctDNA浓度可以作为一个连续变量与无进展生存期和总生存率显著相关。当采用每毫升64拷贝作为临界值时，高ctDNA组中位无进展生存期为5.3个月，低ctDNA组为11.6个月；高ctDNA组总体生存期为9.0个月，低ctDNA组为34.5个月。
图4. 基于ctDNA的无进展生存期和总生存期分析（COMBI-MB）
来源: The Lancet Oncology
研究总结
综上所述，该研究使用经过分析验证的微滴数字PCR方法对获得的ctDNA进行定量测量，并对来自两个前瞻性临床试验的患者进行分析。结果表明，较高的ctDNA浓度与较差的总生存率显著相关，并确定了最优分界点对患者进行分类。除此之外，第4周ctDNA检测不出来与无进展生存期和总生存期的延长显著相关。该研究首次对ctDNA测量结果及其与不可切除或转移性黑色素瘤靶向治疗患者生存结局的关系进行了大规模分析，对未来的临床治疗和预后评估具有重要的意义。
该研究通讯作者，纽约大学朗格尼健康中心研究员David Polsky提到：“我们的发现表明ctDNA水平可以作为一个快速且可靠的工具来衡量一个抗癌药物是否有效，这样基于ctDNA的血液检测可以帮助支持继续当前治疗策略或者鼓励病人和医生考虑其它治疗方案。”
参考文献：
1. Mahrukh M Syeda, Jennifer M Wiggins, et al.Circulating tumour DNA in patients with advanced melanoma treated with dabrafenib or dabrafenib plus trametinib: a clinical validation study. The Lancet Oncology (2021).
2. JH Lee, GV Long, AM Menzies, et al. Association between circulating tumor DNA and pseudoprogression in patients with metastatic melanoma treated with anti-programmed cell death 1 antibodies. JAMA Oncol, 4 (2018), pp. 717-721.
3. M Schreuer, G Meersseman, S Van Den Herrewegen, et al. Quantitative assessment of BRAF V600 mutant circulating cell-free tumor DNA as a tool for therapeutic monitoring in metastatic melanoma patients treated with BRAF/MEK inhibitors. J Transl Med, 14 (2016), p. 95.
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