Cell Reports | 多组学、多维度揭示宇航员太空作业后的生理变化
一
背景介绍
对人体来说，穿越太空并登陆其它行星，是一个极其复杂的事件，会导致一系列的生理和心理变化。尽管穿越太空对普通民众来说好像是一件遥不可及或者说不可能遇到的事情，但是对于全球范围内的宇航员来说，穿越太空就是他们的工作而已。
在这种极端的环境中，充满了各种慢性、不可控的因素，包括太空辐射暴露、宇宙射线、太阳粒子事件、微重力改变、心理隔离、营养和微生物群改变等。对人体而言，所有这些都是间歇性的应激刺激，那么这些刺激对人体产生了怎样的影响，以及这种影响对宇航员落地后的生活、健康及寿命有着怎样的改变？
目前为止，由于样本获取、队列数量、国家机密等各种因素，针对这一问题的研究非常缺乏。
近日，Cell Reports同期刊发了5篇研究性论文，并共同组成了该期的封面。这些研究通过设置严格的对照，借助最新的多组学测序技术等，对宇航员在完成漫长的太空任务并返回地面后进行了全方位的检测，揭示了太空作业对人体的影响。
这些研究基于美国国家航空航天局的双胞胎研究项目，该项目试图通过分析遗传背景一模一样的双胞胎，以创建宇航员在国际空间站第一年任务期间的综合分子变化图谱。
二
研究内容
多组学数据揭示肌肉再生的内在机制
文章发表在Cell Reports上
研究人员通过严格的检测，发现在漫长的太空任务后，宇航员体内存在着独特的生化特征改变，例如，白细胞介素-1/6/10、C反应蛋白的峰值、趋化因子配体和肿瘤坏死因子a等均发生了变化。进一步的研究显示，生理情况下，这些细胞因子与肌肉再生有关。显著变化的细胞因子反映了已知的肌肉再生的机制关系和生物学事件。IL-6处于这些不同途径的中心，与其它标记物的关联最多。这表明，IL-6机制在着陆后发生了显著变化，通过经典信号通路响应增加的肌肉负荷和重力的改变。
图1. 以IL-6为中心的肌肉再生调控网络，来源：Cell Reports
此外，研究人员为了解析航天飞行对细胞组成的影响，对宇航员飞行前、着陆和着陆后的外周血单个核细胞进行了单细胞转录组测序分析。结果表明，虽然免疫细胞群的组成似乎在着陆时和着陆后都受到影响，但并不是所有的细胞类型都发生了显著的变化。其中，与飞行前样本相比，着陆时经典单核细胞数量显著增加；着陆后，经典单核细胞数量 (M1祖细胞) 逐步减少，非经典单核细胞数量 (M2祖细胞) 逐步增加；中性粒细胞数量在着陆后亦下降，表明了肌肉持久性状态的改变，或重新适应陆地环境后的适应性改变。
图2. 飞行前、着陆和着陆后的外周血免疫细胞组成，来源：Cell Reports
该研究将生化分析和单细胞分析结合在一起，表明了着陆时肌肉再生和骨骼合成代谢的变化。肌肉松弛、骨吸收、肌肉萎缩和飞行过程中肌肉再生相关的生物标志物的升高是同时发生的。
太空作业对染色体端粒长度的影响
端粒是染色体末端重复的特征，对保持基因组完整性至关重要，随着细胞分裂、生活方式和压力以及环境暴露而缩短，因此它们提供了健康、衰老和年龄相关疾病的强大生物标志物。太空作业的高辐射性是否对宇航员的DNA产生损伤以及对端粒长度产生怎样的影响？
文章发表在Cell Reports上
文章发表在Cell Reports上
上述两项研究通过一个较大的宇航员队列 (n = 11)，并结合在国际空间站的工作时长，系统研究了端粒长度动力学和DNA损伤反应。
结果表明，尽管宇航员总体健康良好，但与年龄和性别匹配的地面对照组相比，他们的端粒明显更短，端粒酶活性也更低。
图3. 航天飞行前后的端粒长度分布，来源：Cell Reports
同时，在航天飞行过程中，慢性空间辐射暴露与持续的DNA损伤反应有关，氧化应激程度与端粒长度动态呈正相关，染色体倒置的频率亦显著增加。
研究人员发现，在飞行中，宇航员的端粒会变长，但是等返回地球后，端粒迅速缩短。他们提出：在极端环境下，这种长度的变化是机体对慢性氧化损伤的端粒自适应反应。
图4. DNA的细胞遗传学特征损伤的反应，来源：Cell Reports
以上结果表明，长期暴露于空间辐射环境会导致持久的DNA损伤反应，包括线粒体和氧化应激、炎症、端粒和染色体畸变，这些共同提供了空间飞行特异性端粒延长的潜在机制。
太空作业对克隆造血的影响
克隆造血，是指发生在造血干祖细胞中的突变，使其比其它细胞繁殖得更快，致造血干细胞获得增殖和自我更新优势，使突变基因携带者发生血液系统肿瘤的危险性增加。而辐射环境会导致增加基因突变的概率，那么太空作业是否会增加克隆造血的发生呢？
文章发表在Cell Reports上
研究人员结合靶向深度测序、全基因组测序和深度转录组测序，分析了4年多来双胞胎宇航员的血液样本中克隆造血的情况。
通过与一项包括157名癌症患者的纵向队列研究对比发现，这些宇航员高风险克隆造血（如TET2和DNMT3A的基因突变）比通常检测到的平均年龄早了近20年，且与年龄匹配的对照组或放疗患者相比，其克隆程度的变化更大。
图5. 克隆造血整体分析，来源：Cell Reports
因此，对克隆造血的纵向监测可以作为宇航员总体癌症和心血管风险的重要指标，这对提高宇航员生活质量具有重要意义。
太空作业与表观遗传衰老的关联分析
与上述研究不同，该项研究是基于高保真地面模拟实验，对六名参与实验宇航员的表观遗传数据进行了分析，以揭示长期太空作业对人类衰老的影响。
文章发表在Cell Reports上
该研究基于血液五种DNA甲基化的纵向测量指标来测试任务持续时间与以甲基化为基础的衰老关系。结果表明任务持续时间与通过血液DNA甲基化测量的生物老化标志物的降低显著相关。
此外，一些免疫细胞，如浆细胞、CD4T、CD8 naive和NK细胞的比例发生了显著变化。尽管在试验结束后，大多数细胞比例均恢复，但只有NK细胞的比例仍然显著下降。
如果该研究能够得到更广泛的证实，将有助于增进对长期太空作业宇航员的生物老化影响的理解。
三
研究总结
综上所述，这些研究在不同的层面、借助最新的测序组学数据等对宇航员的生理指标进行了监测，揭示了太空作业对人体的影响。这些发现将会作为重要的参考资料，指导宇航员飞行过程中的注意事项，也有助于指导宇航员着陆后的健康保健维护或医学手段的干预。
参考文献：
1. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108435
2. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108457
3. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108429
4. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108458
5. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108406
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