JAMA Cardiology | 评估罕见遗传变异在心力衰竭患者中的作用
心力衰竭（HF）简称心衰，是一种复杂的临床综合征，全世界约有4,000万人受到影响。尽管目前患者生存率有所提高，但死亡率仍然居高不下。研究表明心力衰竭具有显著的遗传性，遗传率约为26%。虽然全基因组关联研究已经强调了常见变异对HF病因的作用，但罕见的遗传变异在全病因HF中的作用尚未得到系统的评估，反映了HF群体测序数据的缺乏。
为了探究罕见的遗传变异对全因心衰是否有降低左心室射血分数（EF）的作用，纽约哥伦比亚大学医学中心研究团队收集了1999年3月至2003年5月CHARM研究和2003年9月至2007年7月CORONA研究数据,并对CHARM和CORONA 中临床试验的心衰患者进行了全外显子组测序。通过与对照组分析发现，心力衰竭患者中存在大量罕见的、可能有害的变异基因。研究团队还对已知心肌病基因进行了诊断分析，以调查致病性心肌病变异的总体负担。研究成果已于近日发表在JAMA Cardiology 杂志上，文章题为“Assessing the Role of Rare Genetic Variation in Patients With Heart Failure”。
文章发表于JAMA Cardiology 期刊
根据左室射血分数（EF），心力衰竭通常分为3种主要类型。EF为50%或以上定义为 HFpEF， EF在40% - 49%之间定义为HFmrEF， EF为40%或以下定义为HFrEF。所有3种亚型具有重叠的危险因素，但它们的病理生理机制和对治疗的反应是不同的。大多数心衰病例归因于缺血性心脏病、高血压或原发性/继发性心肌病。
研究团队对5,916名心衰患者和13,156名对照进行了Gene-based collapsing分析。在CORONA试验中，2,870名患者中有2,869名（99.97%）因缺血性疾病而出现HFrEF。CHARM研究包括3046例患者，其中1,887例（62.0%）和767例（25.2%）分别患有HFrEF和HFpEF，共1,836例（60.3%）患者伴有缺血性疾病（表1）。
表1. 所有测序病例的特征。来源：JAMA Cardiology
通过Gene-Based Collapsing 分析发现，所有HF亚型中TTN（编码Titin）在显性PTV（蛋白质截短变体）模型中检测到最强的相关性（图1)。TET2基因在显性PTV模型中具有显著的PTV值。TET2的体细胞突变与衰老相关的克隆性造血有关。由于该研究中的患者明显比对照组年龄大，研究团队无法将与年龄相关的效应与表型的真正效应分开，需要进一步分析年龄匹配对照的体细胞TET2突变在HF中的作用。
图1. 全队列和蛋白质截短变体模式的观测值与预期值的Q-Q plot图。来源：JAMA Cardiology
TTN中的PTVs（TTN截短变体，TTNtvs）是一种已知的心肌病的原因，特别是扩张型心肌病（DCM）。TTNtvs的collapsing信号在部分亚组中没有达到显著性，但在所有亚组中都可检测到（图2A）。总的来说，127例心衰患者中有71例（55.9%）的外显子存在TTNtvs，其主要病因是缺血性心脏病，43例（33.9%）为特发性DCM, 7例（5.5%）为高血压性HF，其余6例（4.7%）为各种其它心衰病因。以上结果表明，虽然仅已知TTNtvs会引起非缺血性心肌病，但临床诊断为缺血性心衰的患者也富含这种类型的变异。
图2. 与CHARM/CORONA和UK Biobank相比，TTNtvs变异体的森林图。来源：JAMA Cardiology
在CHARM和CORONA试验中，研究团队对41个已知心肌病基因进行了诊断分析，并根据ACMG标准对变异进行了分类。总的来说，研究团队在5,916例心衰患者中的201例（3.4%）检测到204个诊断变异，影响21个不同的基因（表2）。与collapsing分析的结果一致，大部分诊断变量（61.3%）是TTNtvs。
表2. 不同亚组的诊断率。来源：JAMA Cardiology
虽然DCM患者中几乎所有的诊断变异都影响已知的DCM基因，但有2例患者MYBPC3基因有诊断变异，该基因主要与肥厚性心肌病相关。在缺血性心脏病患者中，诊断变异也主要见于DCM基因，如TTN、DSG2和BAG3，或几种心肌病类型的基因，如FLNC或TNNT2。以高血压为主要病因的个体的诊断变异多为TTNtvs或MYBPC3的错义突变（图3）。HFpEF患者的诊断率略低于HFmrEF或HFrEF患者。TTN信号存在于HFpEF、HFmrEF和HFrEF，强调了亚型的遗传重叠与EF和基础临床诊断无关。
图3. 三种不同心力衰竭类型的诊断变异基因Venn图。来源：JAMA Cardiology
综上所述，该研究对5,942例心力衰竭患者和13,156例对照组使用全外显子组测序，与对照组相比，TTN基因中罕见的蛋白质截短变体显著富集，英国生物库数据显示了类似的富集。除此之外，对缺血性心脏病组更详细的分析表明，TTNtvs与缺血性心脏病风险的增加无关，而与缺血性事件后发生心衰的风险增加相关。
参考文献：
Povysil G, Chazara O, Carss KJ, Deevi SVV, Wang Q, Armisen J, Paul DS, Granger CB, Kjekshus J, Aggarwal V, Haefliger C, Goldstein DB.Assessing the Role of Rare Genetic Variation in Patients With Heart Failure.JAMA Cardiology.JAMA Cardiol. 2020 Dec 16.doi: 10.1001/jamacardio.2020.6500. Online ahead of print.
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