LINC00924 诱导的脂肪酸代谢重编程通过 hnRNPC 调节的 Mnk2 选择性剪接促进胃癌腹膜转移

LINC00924-induced fatty acid metabolic reprogramming facilitates gastric cancer peritoneal metastasis via hnRNPC regulated alternative splicing of Mnk2《Cell Death and Disease》(IF=9.685)

胃癌（GC）腹膜转移（PM）是胃癌患者死亡的常见原因。

FA代谢重编程，通常发生在 FA 氧化（FAO）和脂质合成的增加，可能为癌细胞在转移过程中提供选择性优势。

LncRNA 可能通过改变 RNA 稳定性来调节 FAO 相关基因的表达，并可能通过 ceRNA （竞争内源性 RNA ）机制激活与脂质代谢相关的重要信号通路。

很少有研究研究 lincRNAs 在调节 AS 在脂质代谢重编程中的作用，特别是在 GC PM 中。

在本研究中，研究团队检测了 lncRNA 在 GC 原发灶和腹膜灶中的表达谱，并鉴定出 LINC00924 为 GC PM 相关的 lncRNA。

研究团队发现 LINC00924 在胃癌患者中高表达，其高表达介导了广泛的 PM。

研究团队发现，LINC00924 调控 GC 细胞脂质代谢重编程，从而促进了基质分离的 GC 细胞存活和球体形成。

关于其机制，LINC00924 通过与 hnRNPC 结合调控 MNK2 pre-mRNA AS。

具体而言，LINC00924 促进 hnRNPC 与 e14a 处的 MNK2 pre-mRNa 结合，从而下调 Mnk2a 的剪接，调控 p38 MAPK/PPARα 信号通路。

此外，一项体内研究显示，下调 LINC00924 可强烈抑制 GC 的生长，并减弱体内腹膜播散，研究团队的研究结果扩展了对 lncRNA 介导的癌症转移的理解，这可能对预防和治疗胃癌 PM 潜在有效。

LINC00924 在进行腹膜转移的体内环境模拟后表达显著增加，其表达与低总生存率密切相关。

另外细胞功能实验结果表明 LINC00924 作为一种促进胃癌侵袭和转移的致癌基因。

LINC00924 通过 p38MAPK/PPARα 通路促进脂质代谢重编程。

为了阐明 LINC00924 基因在 GC PM 中的作用机制，研究团队利用 RNA pulldown、MS、RAP、和 RIP 等方法研究其调控通路和靶点。

通过 RNA pulldown 和质谱分析来识别潜在的相互作用蛋白。

hnRNPC 与 LINC00924 相互作用，RNA pulldown 结果显示，LINC00924 片段 672-1342 与 hnRNPC 共沉淀。

这些实验结果表明，hnRNPC 是一个 LINC00924 相关蛋白。

通过 RAP 实验验证了 Mnk2 pre-mRNA 的 LINC00924 与 e14a 之间的物理相互作用，结果显示 e14a 在 LINC00924 组中富集。

LINC00924 可以调控 Mnk2 pre-mRNA AS；hnRNPC 基因敲低并没有破坏 LINC00924 和 Mnk2 pre-mRNA 的 e14a 形成的 RNA-RNA 双工结构。

Mnk2a 剪接的下调促进了 FAO 和 FA 的摄取，从而促进了 GC PM。

这一发现扩展了研究团队对 Mnk2 在肿瘤发生发展过程中的功能的理解，并确定了 Mnk2 是 GC PM 治疗的潜在治疗靶点。

研究团队发现 LINC00924 在体内外对 GC 细胞生长和 PM 形成是必需的。

研究团队的研究结果扩展了对 lncrna 介导的癌症转移的理解，并可能对预防和治疗胃癌 PM 可能有效。

作者使用伯信生物明星产品 RNA Pulldown 和 RAP 试剂盒进行了上述分子互作调控机制的研究。