PNAS | 卵母细胞可有效修复严重DNA损伤，恢复遗传完整性，保护后代健康
健康卵母细胞的充足供应对于女性生育至关重要。细胞会因为外源性和内源性的应激作用产生一系列DNA损伤。在许多DNA损伤类型中，双链断裂（DSB）是最有害的，它能促进染色体重排和突变。如果双链断裂无法修复则可能导致细胞死亡。目前，减数分裂重组过程中DNA修复机制已得到很好的表征，但对于卵母细胞却并非如此。对于早期卵母细胞来说，纠正其DNA损伤很重要，除了有助于保留足够的卵细胞数量，还能防止遗传缺陷向下一代的传播。
此前认为，卵母细胞凋亡是消除具有DNA损伤、维持雌性生殖细胞质量控制的主要机制。近日，澳大利亚研究团队发表研究成果显示，当细胞凋亡被抑制时，卵母细胞可以通过高效的同源重组来修复严重的DNA双链断裂损伤，以保护生育能力，并确保后代的健康和遗传完整性。这一发现表明DNA修复是雌性生殖系中一种额外的质量控制机制。5月7日，该研究成果发表在PNAS上，文章题为“Oocytes can efficiently repair DNA double-strand breaks to restoregenetic integrity and protect offspring health”。
来源：PNAS
研究团队使用野生型和细胞凋亡缺陷小鼠，来确定早期卵母细胞是否能够进行DNA双链断裂修复，并深入了解DNA修复在其中的作用。研究团队将小鼠进行γ辐射后收集卵巢样本和卵母细胞，通过免疫荧光方法对DNA损伤和修复进行标记，并通过全基因组测序等方法对小鼠后代进行检测。
研究发现，早期卵母细胞对γ辐射诱导的DNA双链断裂反应迅速，其途径是激活毛细血管扩张性共济失调突变（Ataxia Telangiectasia Mutated），磷酸化组蛋白H2AX，并将RAD51（参与同源重组和DNA修复的蛋白）定位于DNA损伤位点。结果显示，虽然启动了DNA修复反应，但即使DNA损伤程度很低，也会导致早期卵母细胞的凋亡。
当凋亡被抑制时，早期卵母细胞可以修复DNA。来源：PNAS
但通过进一步分析发现，当细胞凋亡被抑制时，卵母细胞可以通过同源重组修复严重的DNA双链断裂损伤，有效恢复卵母细胞的遗传完整性，使得修复的卵母细胞足够支持生育，使后代保持健康。因此，尽管外源性遗传毒性应激可优先诱导细胞凋亡，但卵母细胞还具有较高的修复能力，能够高效地修复外源诱导的DNA损伤。表明DNA修复是雌性生殖细胞的关键质量控制机制，也是决定生殖力和遗传完整性的关键因素。
早期卵母细胞DNA修复足以恢复小鼠生育能力。来源：PNAS
研究人员认为，该研究发现除了增进对卵母细胞数量和质量调节的基本机制的理解之外，还可能帮助接受癌症治疗的女性。癌症治疗引起的DNA损伤可引起卵母细胞的死亡，进而导致女性癌症幸存者不育和更年期提前。目前，阻止卵母细胞死亡的方法正在积极研究，成为保留女性癌症患者未来生育能力和内分泌健康的最有前途的方法之一，但这种策略只有在卵母细胞能够修复其持续遭受的损害时才可行。该最新研究结果显示，凋亡可能不是消除DNA损伤、维持雌性生殖细胞质量的基本控制机制，DNA修复可以恢复卵母细胞质量，保证后代的遗传完整性。
值得考虑的是，与年轻或衰老母体相比，青春期前小鼠的卵母细胞和卵泡对DNA损伤的反应以及DNA修复的效率可能有所不同。该发现有助于用来改善女性随着年龄增长的卵母细胞数量和质量，并为暴露于DNA损伤的女性制定新的生育力保存策略。
参考资料：
Oocytes can efficiently repair DNAdouble-strand breaks to restore genetic integrity and protect offspring health
https://www.pnas.org/content/early/2020/05/06/2001124117
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