【靶点荟萃】ADC靶点内卷，ROR1是否可以突破重围？

4月24日，基石药业宣布，靶向ROR1的ADC产品CS5001用于治疗晚期实体瘤和淋巴瘤的国际多中心1期临床研究CS5001-101日前在中国完成首例患者入组。CS5001-101研究旨在评估CS5001在晚期淋巴瘤和实体瘤中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。该研究正在美国和澳大利亚进行，并完成多个剂量组的评估，展现了良好的安全性和耐受性。

图1.来源于基石药业官网

ROR1是受体酪氨酸激酶样孤儿受体家族成员之一，属于 I 型受体酪氨酸激酶 (RTK) 家族。ROR1编码基因共 2814bp，位于染色体 1p31.3。ROR1膜蛋白由937个氨基酸组成，分子量约105 kDa。人源ROR1由一个胞外的免疫球蛋白样结构域 (Ig)、两个富含半胱氨酸的结构域 (FZD)、近膜 kringle 结构域、单次跨膜结构以及一个胞内酪氨酸激酶结构域（TKD）、两个丝 / 苏氨酸富集结构域 (S/TRD) 和一个脯氨酸富集结构域（PRD）组成。ROR1 又含有 2 种亚型：完整的细胞膜受体型 ROR1 以及截短型变异体。ROR1结构在生物种间高度保守，其在胚胎和胎儿发育期间高度表达，并且其对于胚胎和胎儿发育是重要的。ROR家族的另一个成员是 ROR2，由于它们的配体未知，它们被称为“孤儿受体”，称为受体酪氨酸激酶样孤儿受体1和2（ROR1和ROR2）。

图2. ROR1的结构图^【1】

ROR1可通过Wnt5a介导非经典Wnt信号通路（non-canonical Wnt pathways）的信号传递，在多种生理过程中发挥重要作用，其中包括调节细胞分裂、增殖、迁移、和细胞趋化。在多种血液瘤及实体瘤中高度表达，ROR1的表达情况还与疾病的进展以及治疗效果密切相关。

图3.ROR1在正常和肿瘤组织中的表达（来源于：Gene Expression Profiling Interactive Analysis）

WNT/ROR1信号通过结合非规范的 WNT 配体诱导，其分别触发 ROR1和 ROR2或 ROR1和 FZD 受体之间的复合物的形成。信号转导是由多种激酶(橙色)磷酸化 ROR1介导，一方面抑制抗凋亡途径(灰色) ，另一方面激活下游途径如 WNT/PCP (品红) ，MAPK/ERK (深棕色) ，PI3K/AKT (绿色)或 NF-κB (浅棕色)。这些要么触发与增强的肿瘤细胞迁移相关的细胞骨架重排，要么诱导转录反应(蓝色) ，导致促进细胞增殖，存活，EMT 或治疗抗性的基因的表达。

图3.ROR1信号通路图^【2】

ROR1被认为是个非常有潜力的靶点，因为它作为酪氨酸激酶受体，具有可成药性；其次，它在细胞表面表达；更重要的是，它在肿瘤细胞中高度表达，而在成人健康组织中表达量很低，并且ROR1的表达情况还与疾病的进展以及治疗效果密切相关。目前有多家公司在开发靶向 ROR1 的抗癌疗法，其中包括单克隆抗体、抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体、以及 CAR-T 疗法等多种治疗模式。免疫检查点疗法（ICT）已经改变了许多肿瘤的治疗模式，然而有些肿瘤类型对 ICT 的响应率低，这大部分要归因于 TME 中高度的免疫抑制和肿瘤缺少 T 细胞浸润。在这种情况下，采用 ICT 联合靶向 ROR1/Wnt5a 的疗法有可能能解决响应率低的问题。因此ROR1可作为一种特异性的肿瘤标志物以及肿瘤治疗的一个潜在有吸引力的靶点。  

表1. 目前靶向ROR1的药物研发进展（来源于：药渡数据库）

近岸蛋白提供ROR1系列靶点蛋白，适用于动物免疫、ROR1靶向药物筛选、功能评估和质量控制等不同环节。

部分数据展示：

Greater than 95% as determined by reducing SDS-PAGE. 

Loaded Human ROR1 Antibody (3E8)-Fc(Cat#NC098) on Protein A Biosensor, can bind Human ROR1-His(Cat#CU81) with an affinity constant of 6.35 nM as determined in BLI assay. 

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参考文献

【1】 Nicholas Borcherding, David Kusner, Guang-Hui Liu, et al. ROR1, an embryonic protein with an emerging role in cancer biology [J]. Protein Cell. 2014, 5(7):496–502.

【2】 Kerstin Menck et al. The WNT/ROR Pathway in Cancer: From Signaling to  Therapeutic Intervention. cells: 2021, 10, 142.